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HYPERTHYREOSE
Hyperthyreose ist keine Krankheit, sondern ein Symptom, dem verschiedenste Erkrankungen zugrunde liegen können. In der folgenden Übersicht werden die verschiedenen Ursachen einer Hyperthyreose, die Auswirkungen einer Schilddrüsenüberfunktion auf den Stoffwechsel und die unterschiedlichen Therapiestrategien vorgestellt.
Bei einer Schilddrüsenüberfunktion führen die gesteigerte Produktion und Sekretion von Schilddrüsenhormonen zu krankhaften Auswirkungen auf den ganzen Organismus. Bei der manifesten Hyperthyreose ist der Spiegel an freien Schilddrüsenhormonen (fT3 - freies Trijodthyronin und fT4 - freies Thyroxin) im Blut erhöht; im Normalfall ist bei diesen Patienten auch das von der Hypophyse ausgeschüttete TSH (Thyroidea stimulierende Hormon) supprimiert. Bei der latenten Hyperthyreose sind die freien Schilddrüsenhormone noch im Normalbereich, durch den mässiggradigen Anstieg der Schilddrüsenhormone kommt es jedoch bereits zu einer Suppression des TSH. Die Schilddrüsenhormone liegen im Serum zu 99% in proteingebundener Form vor. Da nur die freien Hormone die Versorgung der Körperperipherie mit Schilddrüsenhormonen widerspiegeln, sollten vor allem diese freien Schilddrüsenhormone zur Beurteilung von Schilddrüsenfunktionsstörungen herangezogen werden. Diese können heutzutage relativ zuverlässig bestimmt werden, und die heute verwendeten modernen TSH-Assays der „3. Generation“ erlauben auch eine sichere Abgrenzung zwischen normalen und erniedrigten TSH Konzentrationen zur Abklärung einer Hyperthyreose.
Funktionelle
Autonomie der Schilddrüse In einer gesunden Schilddrüse findet sich nur ein geringer Anteil an Thyreozyten, die von der übergeordneten TSH-Regulation unabhängig (autonom) sind. Als Ursache einer Autonomieentwicklung werden Mutationen auf molekularer Ebene in den Gensequenzen des TSH Rezeptors und der G-Proteine diskutiert. Das Auftreten dieser somatischen Mutationen wird durch Jodmangel begünstigt. Eine Schilddrüsenautonmie kann in einem einzelnen Knoten (unifokale Autonomie, 25% der Fälle), in mehreren Knoten (multifokale Autonomie, 50%) oder disseminiert im sonographisch weitgehend unauffälligem Schilddrüsengewebe (disseminierte Autonomie, 25%) auftreten. Autonomes Schilddrüsengewebe stellt sich szintigraphisch als „heiss“ dar (in autonomen Arealen zeigt sich eine gesteigerte Tc99m-Pertechnetat Aufnahme). Bei Verdacht auf eine Schilddrüsenautonomie wird auf jeden Fall eine Szintigraphie durchgeführt und jede Schilddrüsenautonomie sollte einer der oben angeführten drei Formen zugeordnet werden. Auch eine Sonographie ist erforderlich, um das Volumen der Schilddrüse und einzelner Knoten innerhalb des Schilddrüsenparenchyms zu ermitteln und die eventuellen Herdbefunde dem Sonogramm zuzuordnen (Abb. 1 und 2).
Immunthyreopathie
Morbus Basedow Bei einem Mb. Basedow hat die Hyperthyreose eine völlig andere Ursache: Es handelt sich bei dieser Erkrankung um eine Autoimmunerkrankung mit thyroidalen und extrathyroidalen Manifestationen. Eine Aktivierung der T-Zellen führt zur Bildung von Autoantikörpern, die den TSH-Rezeptor stimulieren. Diese zeigen auch eine Kreuzreaktivität mit anderen Geweben, was zur endokrinen Orbitopathie, zum prätibialen Myxödem, und zur Akropachie führen kann. Zusätzlich zu den Symptomen der Hyperthyreose finden sich durch die Autoimmunerkrankung bedingte Symptome. Typischerweise finden sich beim Mb. Basedow erhöhte Titer an Schilddrüsenautoantkörpern (TPO-Ak, Tg-Ak), insbesondere TSH-Rezeptor-Autoantikörper (TRAK). Die differentialdiagnostische Abgrenzung zur Autonomie ist jedoch nicht immer einfach. Liegen Augensymptome im Sinne einer endokrinen Orbitopathie vor, ist die Diagnose einer immunogenen Hyperthyreose gesichert. Auch das typische sonographische Bild, das sich bei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse findet (Abb. 3 und 4) ist differentialdiagnostisch sehr hilfreich. Die untenstehende Tabelle listet die typischen Befunde bei einer Schilddrüsenautonomie und bei Mb. Basedow auf.
Unterschiede
zwischen Schilddrüsenautonomie und der Immunthyreopathie Morbus Basedow.
Seltenere
Ursachen einer Hyperthyreose Eine besondere Form der Immunhyperthyreose stellt das Marine Lenhardt Syndrom dar: Auf eine bereits existierende Struma mit autonomen Anteilen pfropft sich ein Mb. Basedow auf. Diese Konstellation findet sich in ungefähr 1%. Auch andere Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse können passager mit einer Hyperthyreose einhergehen. In der hyperthyreoten Phase einer chronischen Autoimmunthyroiditis Hashimoto, bei der postpartalen Thyroiditis, sowie bei der silent thyroiditis können sich hyperthyreote Phasen finden. Eine in der Schwangerschaft auftretende Hyperthyreose kann auf zwei Prinzipien beruhen: Einerseits zeigt das Beta-HCG eine Kreuzreaktion mit dem TSH Rezeptor, andererseits kann es durch die Schwangerschaft zur Stimulation einer vorbestehenden Immunhyperthyreose kommen. Die missbräuchliche Einnahme von Schilddrüsenhormonen ist häufiger als man glaubt. Bei der subakuten Thyroiditis de Quervain, einer schmerzhaften Viruserkrankung, die mit hochgradigem Krankheitsgefühl einhergeht, findet sich im Anfangsstadium meist eine passagere Hyperthyreose. Die Amiodaron-induzierte Thyroiditis, bei der zwei Formen unterschieden werden (Typ 1, in einer knotig umgeformten Schilddrüse; Typ 2, in einer morphologisch unauffälligen Schilddrüse) hat in den letzten Jahren stark zugenommen. Ausgesprochen seltene Ursachen einer Hyperthyreose sind auch noch die zentrale Hyperthyreose durch einen TSH produzierenden Hypophysentumor, hormonproduzierende Schilddrüsenkarzinome oder hormonproduzierende Metastasen, die Schilddrüsenhormonresistenz, eine Sarkoidose der Schilddrüse, und anderes.
Auswirkungen
einer Hyperthyreose auf den Stoffwechsel Die
Konsequenzen einer Schilddrüsenüberfunktion sind in im nächsten Absatz detailliert aufgeführt. Besonderes Augenmerk muss - vor allem bei älteren
Patienten mit einer Autonomie - auf die kardiovaskulären Effekte
gerichtet werden. Eine Schilddrüsenüberfunktion ist eine der häufigsten
Ursachen für Vorhofflimmern. Vorhofflimmern tritt in 5-15% der
Patienten mit Hyperthyreose auf und in einer grossen Studie führte eine
Behandlung der Hyperthyreose in 62% der Fälle zu Sinusrhythmus. Lediglich
bei älteren Patienten ist die Konversionsrate niedriger. Auf den ersten
Blick wirkt eine Hyperthyreose ansonsten ja günstig auf das
Herz/Kreislaufsystem; es kommt zu einer Steigerung der Kontraktilität und
des Schlagvolumens. Allerdings steigt auch die Herzfrequenz. Der Cardiac
Output ist daher hoch, und Patienten mit einer Schilddrüsenüberfunktion
können bei Belastungen die Herzfrequenz nicht mehr steigern und den
peripheren Widerstand nicht mehr senken. Es kommt zum sogenannten „Rate
related heart failure“ und zu klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz.
Bei älteren Patienten mit vorbestehender
Herzinsuffizienz führt der gesteigerte Workload durch die Hyperthyreose
zu einer weiteren Verschlechterung der
Herzinsuffizienz, und bei ischämischer bzw. hypertensiver
Kardiomyopathie kann sich das Myokard nicht mehr an den gesteigerten
metabolischen Bedarf anpassen. Die initiale Behandlung einer Hyperthyreose
ist daher eine Frequenznormalisierung mit einem Betablocker.
Kohlenhydratstoffwechsel o Beschleunigung der intestinalen KH-Resorption o Steigerung der Glukoneogenese o Steigerung des KH Abbaus o Stimulation sowohl von Glykogensynthese als auch
Glykogenolyse Insulin o SD-Hormone verstärken die Insulinwirkung o Gleichzeitg vermehrter Abbau von Insulin o Der Insulinbedarf insgesamt steigt Proteinstoffwechsel o In
physiologischen Dosen: Anabol o Bei erhöhter Hormonkonzentration: Katabol Fettstoffwechsel o Steigerung der Fettmobilisierung o Abbau von Speicherfett o Mässig erhöhte Lipidsynthese o Abfall des Cholesterins Nervensystem/Muskulatur o Veränderungen des ZNS o Neuromuskuläre Übertragung (Sehnenreflexe) o Muskulatur
Herzkreislaufsystem o Steigerung der Kontraktilität des Myokards o Steigerung des Schlagvolumens o Steigerung der Herzfrequenz o Steigerung der Blutdruckamplitude
Therapiemöglichkeiten Bis
auf wenige Ausnahmen wird jeder Patient mit einer manifesten
Hyperthyreose thyreostatisch anbehandelt, in den meisten Fällen
ist auch eine symptomatische Therapie mit Betablockern erforderlich.
Anschliessend muss
je nach zugrundeliegender Krankheit eine
Therapiestrategie
zurechtgelegt werden: Definitive Therapie
(Operation, Radiojodtherapie), oder medikamentöse Therapie mit
Thyreostatika. Bei einer Autonomie ist nach überbrückender
Thyreostatikagabe stets eine definitive Therapie erforderlich, beim Mb.
Basedow ist eine thyreostatische Therapie über ca. 12-18 Monate die erste
Wahl.
Operation Eine
Operation ist bei grossen Knotenstrumen, zumeist mit multifokaler
Autonomie und/oder bei gleichzeitigem Vorliegen von kalten Knoten
indiziert. Auch bei lokalen Beschwerden, Malignomverdacht, sowie
Kontraindikationen zur Radiojodtherapie sollte eine chirurgische Sanierung
erfolgen. Nebenwirkungen einer Operation können die Verletzung des
Stimmbandnerven und die Beschädigung und/oder Entfernung einer oder
mehrerer Nebenschilddrüsen sein. Das Rezidivrisiko liegt bei 2-10%.
Radiojodtherapie Bei
einer Radiojodtherapie wird der Betastrahler Jod-131 meist oral
verabreicht. Dieser hat eine Reichweite von 0.5 - 2 mm, reichert sich im
hyperfunktionellen Schilddrüsengewebe an und bestrahlt dieses von innen.
Jod-131 hat eine physikalische Halbwertszeit von 8 Tagen, zusätzlich wird
es über Harn, Stuhl, Schweiss, Speichel und andere Körpersäfte
ausgeschieden. Nach Gabe von Jod-131 strahlt der Patient radioaktiv; die
Therapie erfolgt daher stationär auf eigenen Bettenstationen. Erst wenn
eine gewisse gesetzlich vorgegebene Dosisleistung unterschritten ist, kann
der Patient nach Hause entlassen werden. In der Regel ist ein stationärer
Aufenthalt von ca. einer Woche erforderlich. In Einzelfällen wird Jod-131
auch fraktioniert auf mehrere Einzelaktivitäten verteilt verabreicht; auf
diese Weise ist eine ambulante Radiojodtherapie möglich. Es
gilt heute als gesichert, dass das Risiko einer Radiojodtherapie unabhängig
vom Alter deutlich unter dem Risiko einer Operation liegt. Es gibt keine
Bedenken für eine Schwangerschaft nach erfolgter Radiojodtherapie,
lediglich in den ersten 6 Monaten nach Radiojodtherapie sollte eine
Konzeption vermieden werden. Bei Radiojodtherapien zur
Hyperthyreosebehandlung gibt es auch keine gesicherten Hinweise auf eine
malignominduzierende Wirkung. Kontraindikationen
für eine Radiojodtherapie sind Gravidität und Laktation, Kinderwunsch
innerhalb der nächsten 6 Monate, schwere Hyperthyreosen ohne
thyreostatische Vorbehandlungen, sowie das Vorliegen eines konkreten
Malignomverdachtes. Thyreostatische Therapie Eine
thyreostatische Therapie wird heutzutage ausschliesslich mit Medikamenten
vom Thionamid-Typ (Thiamizol, Carbimazol), sowie Propylthiouracil durchgeführt.
Nur in sehr speziellen Situationen werden Perchloreat oder eventuell
Lithium eingesetzt. Die Thionamide bzw. Propylthiouracil hemmen dosisabhängig die durch die TPO katalysierte Jodination des Thyroxins. Es kommt zu einer Kompetition mit dem intrathyroidalen Jod um die Schilddrüsenperoxidase, dadurch verlangsamt sich der Jodeinbau ins Thyroxin und die Schilddrüsenhormonsynthese. Die thyreostatische Wirkung ist daher bei Jodmangel ausgeprägter als bei normaler Jodversorgung oder Jodkontamination. Propylthiouracil führt zusätzlich zu einer Hemmung der Konversion von T4 zu T3. Bei den Thionamiden ist 10 mg Thiamazol äquivalent zu 16 mg Carbimazol. Da die pharmakologische Wirkung ungefähr 24 Stunden beträgt, ist eine tägliche Einmalgabe möglich. Bei Propylthiouracil beträgt die HWZ nur 12-24 Stunden, die Dosierung muss daher auf mehrere Einzelgaben verteilt werden. Die Dosierung muss bei Propylthiouracil 15 mal höher als bei Thiamizol erfolgen. Nebenwirkungen
der Thyreostatika sind dosisabhängig und in den ersten Behandlungswochen am häufigsten. Meist handelt es sich dabei um leichte Nebenwirkungen wie allergische Hautreaktionen oder gastrointestinale Beschwerden. Schwere Nebenwirkungen wie Leberschädigung oder Blutbildveränderungen bis hin zur Agranulozytose sind selten, es sollte aber stets daran gedacht werden. Bei einer thyreostatischen Therapie sind anfangs engmaschige Kontrollen in zwei-bis dreiwöchigen Abständen erforderlich, später in sechs-bis zwölfwöchigen Abständen. Überprüft werden die peripheren Hormonwerte sowie das basale TSH. Bei einem Anstieg des basalen TSH auf hochnormale Konzentrationen muss die Dosis reduziert werden. Bei jeder Kontrolluntersuchung müssen auch die Leberenzyme und das Blutbild überprüft werden. Beim Mb. Basedow wird die thyreostatische Therapie in der Regel nach knapp einem Jahr langsam ausgeschlichen. Im Falle einer Persistenz oder eines Rezidivs sollte eine definitive Therapie erfolgen. Bei der Autonomie kommt es - im Gegensatz zum Mb. Basedow - zu keiner Remission oder Selbstheilung, es muss bei eindeutiger Diagnose daher stets eine definitive Therapie durchgeführt werden. Lediglich in besonderen Situationen, wie schweren Allgemeinerkrankungen mit ungünstiger Prognose, sehr hohem Lebensalter mit ausgesprochener Multimorbidität, fehlender Kooperationsfähigkeit des Patienten für eine Radiojodtherapie oder Operation kann an eine längerfristige thyreostatische Therapie gedacht werden. Schilddrüsenblockade vor
Jodgabe Die Gabe von Jod in höherer Dosierung kann bei Patienten mit Schilddrüsenautonomie eine Hyperthyreose auslösen. Daher sollte bei diesen Patienten vor Jodexposition (Röntgenkontrastmittel) eine Schilddrüsenblockade durchgeführt werden. Perchlorat hemmt kompetitiv die Jodaufnahme in die Schilddrüse. Das folgende Schema kann hier hilfreich sein: Perchlorat: 500
mg 2-4 h vor und nochmals 2-4 Stunden nach Jodgabe Anschliessend
3 x 300 mg über 7 - 10 Tage Thiamizol Zusätzlich
nur bei hohem Risiko (20 - 40 mg über 10 - 14 Tage) Kontrolle
der Schilddrüsenfunktion nach 3 und 6 Wochen
Abb. 1: Schilddrüsensonographie, linker Lappen, Längsschnitt. Grösstenteils solider Knoten mit kleinen zystischen Anteilen. Abb 2: Szintigraphisch stellt sich der Knoten als unifokale Autonomie dar, das restliche Schilddrüsengewebe ist fast vollständig supprimiert. Abb 3: Typisches Bild einer hochfloriden Immunthyreopathie Morbus Basedow: Die Schilddrüse ist vergrössert, fast kugelig, und zeigt ein diffus echoarmes Muster. Abb 4: Szintigraphie beim selben Patienten: Homogene Traceraufnahme in einer vergrösserten Schilddrüse.
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